Ocena przebiegu klinicznego i wyników leczenia toczniowego zapalenia nerek u dzieci

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym, występującą u dzieci znacznie rzadziej niż u dorosłych. Poważnym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym są zmiany w nerkach, określane jako nefropatia toczniowa (NT).

Materiał i metody

Badaniu poddano 8 dzieci (6 dziewczynek i 2 chłopców) z NT hospitalizowanych w Klinice Kardiologii i Nefrologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w okresie od marca 2003 r. do kwietnia 2010 r. Rozpoznanie SLE zostało postawione w oparciu o kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ARA) (2). Do badania zakwalifikowano dzieci, które spełniały co najmniej 4 kryteria ARA oraz te, u których wykazano białkomocz i/lub krwinkomocz, co świadczyło o zajęciu procesem chorobowym również nerek. U każdego dziecka z uwagi na podejrzenie rozwoju nefropatii toczniowej na początku leczenia wykonano biopsję nerki. Materiał biopsyjny oceniono według kryteriów WHO (4). Czas obserwacji wynosił od 6 do 24 miesięcy, średnio17 miesięcy. Wiek dziecka w chwili rozpoznania wynosił średnio 13 lat i 3 miesiące. Żaden z pacjentów nie przekroczył 18 r.ż. Analizie poddano objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych, takie jak: płeć, wiek w chwili zachorowania, wartości: ciśnienia tętniczego, morfologii krwi, stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia składowych dopełniacza C3 i C4 oraz przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA), a także wielkość przesączania kłębuszkowego (GFR). Niedokrwistość rozpoznawanoprzy stężeniu hemoglobiny poniżej 9 g/dl, leukopenię poniżej 4000 leukocytów/mm³, a  trombocytopenię poniżej 150 000 płytek/mm³ krwi. Zespół nerczycowy rozpoznawano, gdy białkomocz przekraczał 50 mg/kg m.c./dobę i towarzyszyła mu hipoalbuminemia poniżej 25 g/l, natomiast zespół nerytyczny – gdy stwierdzano nadciśnienie tętnicze, oligurię i tzw. Aktywny osad moczu (krwinkomocz, wałeczkomocz i ropomocz) oraz białkomocz. Za patologiczny krwinkomocz uważano ilość erytrocytów ponad 5 w pojedynczym polu widzenia. Obniżone stężenie składowej dopełniacza C3 rozpoznawano przy wartości poniżej 90 mg/dl, a C4 – poniżej 10 mg/dl. Za normę uznawano brak przeciwciał dsDNA. Obecność ANA rozpoznawano, gdy miano ich wynosiło ponad 1/80. Obniżone przesączanie kłębuszkowe GFR rozpoznawano przy wartościach poniżej 90 ml/min/1,73 m2. Przy utrzymywaniu się takiej wartości GFR co najmniej przez 3 miesiące rozpoznawano przewlekłe uszkodzenie nerek. GFR obliczano według wzoru Schwartza (15). Badania laboratoryjne były wykonywane według standardowych metod używanych w laboratoriach. Nadciśnienie tętnicze rozpoznawano zgodnie z obowiązującymi standardami (16).

W okresie indukcji remisji (IR – pierwsze 6 miesięcy leczenia) stosowano: – prednizon (P) w dawce 2 mg/kg/dobę przez przynajmniej 1 miesiąc, następnie 0,5 mg/kg/dobę, – metyloprednizolon (MP) w dawce 15 mg/kg/dobę, maks. 1 g/dzień w schemacie 6 pulsów co drugi dzień, 6 pulsów 2 razy w tygodniu, 6 pulsów raz na tydzień, oraz 6 wlewów raz na 2 tygodnie, łącznie 24 razy, – cyklofosfamid (CF) – dawka początkowa CF wynosiła 0,5 g/m2, pierwszych 6 pulsów podawano w odstępach miesięcznych, następne co 3 miesiące; przy wlewach CF podawano pacjentom mesnę jako profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, – u 5/8 pacjentów włączono do leczenia MMF w dawce 1 g/m2 (CellCept, Roche), – plazmaferezę – u 3 dzieci po 5 zabiegów codziennie, u 4 – po 10 zabiegów, z czego 5 wykonano codziennie, a następne 5 co drugi dzień. Ponadto stosowano leczenie objawowe w zależności od stanu klinicznego pacjenta. W związku z występowaniem białkomoczu, nadciśnienia tętniczego i niewydolności nerek stosowano leki nefroprotekcyjne (enalapril i/lub losartan), moczopędne (furosemid, tiazydy, spironolakton) oraz – w zależności od kontroli nadciśnienia tętniczego – podawano również amlodypinę. Po okresie indukcji remisji kontynuowano leczenie immunosupresyjne w postaci P w dawce 0,5 mg/kg/dobę lub co drugi dzień oraz MP w dawce 15 mg/kg/dawkę w schemacie 6 pulsów raz na miesiąc, łącznie do 30 pulsów. Ponadto w zależności od indywidualnych wskazań włączano lub kontynuowano również CF, CsA lub/i MMF. Wskazania te obejmowały: utrzymywanie się białkomoczu powyżej 3 miesiąca leczenia, aktywne i bardzo nasilone zmiany w biopsji nerki oraz obniżone przesączanie kłębuszkowe. W przypadku zaostrzenia NT stosowano leczenie jak w indukcji remisji. Całkowitą remisję (CR) definiowano jako normalizację stanu klinicznego analizowanychparametrów n laboratoryjnych oraz brak lub utrzymywanie się śladowego białkomoczu przy prawidłowym osadzie moczu. Za częściową remisję (CzR) uznawano poprawę stanu klinicznego (ustąpienie obrzęków, normalizacja RR) ze zwiększeniem GFR i/lub zmniejszeniem białkomoczu poniżej 25 mg/kg/24 godz. Brak remisji (BR) definiowano jako trwały duży białkomocz bez względu na wynik osadu moczu i/lub brak poprawy GFR. Odpowiedź na indukcję remisji oceniano po pierwszych 6 miesiącach leczenia.

Wyniki

U wszystkich dzieci w chwili rozpoznania stwierdzono dodatnie miana przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA – dsDNA, a także obniżone składowe dopełniacza C3 i C4. U 6 pacjentów stwierdzono IV klasę nefropatii toczniowej, u pozostałych 2 – III klasę oraz II klasę NT. Wynik badania histopatologicznego był zbieżny z przebiegiem klinicznym i wynikami badań laboratoryjnych.

Kliniczne cechy dzieci z NT
Dzieci z IV klasą NT (4 dziewczynki i 2 chłopców):

• u 5/6 stwierdzono zespół nerczycowy i nefrytyczny, tylko 1 dziewczynka wykazywała nienerczycowy białkomocz,
• u wszystkich rozpoznano niedokrwistość a także ostre uszkodzenie nerek (OUN) (dziewczynka nr 2 wymagała hemodializ),
• u 4 stwierdzono leukopenię i u 4 – małopłytkowość,
• u 1 rozpoznano zespół antyfosfolipidowy na podstawie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych,
• u 5/6 wystąpiły bóle dużych stawów,
• u 2 obserwowano objawy z ośrodkowego układu nerwowego pod postacią drgawek,
•  u 1 pojawił się na twarzy rumień w kształcie motyla.

Dziecko z III klasą NT, dziewczynka:

• wykazywała cechy zespołu nerczycowego, stwierdzono u niej OUN, niewymagające hemodializ, a także erytrocyturię, niedokrwistość i leukopenię, bez nadciśnienia tętniczego,
• ponadto stwierdzono bóle dużych stawów oraz na twarzy rumień o kształcie motyla.

Dziecko z II klasą NT, dziewczynka:

• prezentowała nienerczycowy białkomocz, erytrocyturię i nadciśnienie tętnicze, bez cech OUN i zaburzeń hematologicznych,
• ponadto wystąpił udar niedokrwienny w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego.

Leczenie – indukcja remisji (IR)

U wszystkich dzieci stosowano P i MP oraz – w zależnościod sytuacji klinicznej – CF i/lub MMF. Ponadto na początku terapii wykonywano także PF. Dziecko nr 1 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczone było wyłącznie steroidami ze względu na brak zgody rodziców na leczenie CF. Dziewczynka nr 2 z uwagi na zaawansowane OUN wymagała leczenia nerkozastępczego w postaci hemodializ (HD). Po 3 miesiącach GFR u 7/8 dzieci uległo normalizacji lub mieściło się w dolnym zakresie wartości prawidłowych i wynosiło 90 ml/min/1,73 m2. Jedynie dziewczynka, która wymagała HD, wykazywała obniżone GFR. 7/8 pacjentów nadal wykazywało niedokrwistość, u żadnego dziecka nie stwierdzono leukopenii ani trombocytopenii, u 5/8 wykazano erytrocyturię, u wszystkich RR było w normie (stosowano intensywne leczenie hipotensyjne). Analizując poszczególnych pacjentów stwierdzono, że po 3 miesiącach terapii nerczycowy białkomocz utrzymywał się u dziecka nr 1, nienerczycowy – u pacjentów nr 2-4, 6 i 7. Białkomoczu nie wykazywano natomiast u pacjenta nr 5 i 8 (oboje leczeni MMF). Ponadto tylko w grupie chorych leczonych MMF po 3 miesiącach terapii nie stwierdzono obniżonej C3 składowej dopełniacza. Po 3 miesiącach zmodyfikowano leczenie. U dziecka 1 dołączono CF, u pacjentów nr 2 i 3 z powodu niedostępnego wówczas MMF podawano dalej CF. U dzieci nr 4 i 5 leczonych najintensywniej, otrzymujących jednocześnie CF i MMF, kontynuowano dotychczasową terapię. Natomiast u pacjentów nr 6 i 7 w związku z utrzymującym się białkomoczem dołączono CF. U 8 dziecka z powodu klinicznej remisji choroby, mimo dodatnich, wysokich przeciwciał dsDNA (1/640), kontynuowano terapię MMF bez CF. Po zakończeniu okresu indukcji CR uzyskano u 6/8 pacjentów. Jedynie u pacjenta nr 1 utrzymywał się śladowy białkomocz, a u dziecka nr 8 stwierdzano dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe przy braku objawów klinicznych i laboratoryjnych choroby nerek. W obu przypadkach uznano CR choroby. Natomiast obniżony GFR stwierdzano u pacjentów nr 2 i 3. U tych dzieci przyjęto uzyskanie CzR. U wszystkich dzieci podawano P w dawce 0,5 mg/kg m.c./48 godz. U dziecka nr 1 z powodu utrzymującego się białkomoczu włączono CsA. Mimo tego w ciągu 1,5 roku dalszej obserwacji nadal stwierdzano nienerczycowy białkomocz. U pacjentów nr 2 i 3 kontynuowano wlewy SM oraz podano 4 razy CF co 3 miesiące, jednak 2 z granicznym GFR i okresowo pojawiającym się śladowym białkomoczem po 12 miesiącach leczenia dołączono CsA. Mimo tego po 2 latach leczenia GFR uległ dalszemu obniżeniu. U dzieci leczonych od początku MMF i CF po okresie IR zaprzestano podawania CF. Dzieci te do końca okresu obserwacji (2 lata) były leczone MMF i pozostawały w całkowitej remisji choroby. U dzieci nr 6-8 obserwację zakończono po okresie IR.